【MIT案例】 “金剛不壞”—碳化硅材質微反應器應用于Wolff–Kishner還原反應

背景介紹

Wolff–Kishner還原反應是一種以醛或酮作為原料，在堿性條件下原料與肼作用使羰基被還原為亞甲基的反應。該反應的具體操作是先將反應物與氫氧化鉀、肼和高沸點醇類的水溶液混合加熱，生成腙后，將水和過量肼蒸出，待溫度達到195- 200℃時回流3- 4 h即得目標產物。作為一種經典的還原反應，其在制藥及化工領域已經有了一些摩爾級的應用[1][2]。但想實現大規模的工業化，該反應還存在一些潛在風險，主要有三點：第一點，大量過量的肼的使用存在潛在的爆炸風險；第二點，大量氮氣的產生存在潛在的高壓風險；第三點，反應器材質的選擇也很有限（不銹鋼可能會參與反應，玻璃在高溫下會被氫氧化鉀腐蝕）。同時，其同類型的其他反應各自都有較大缺陷，Clemmensen還原會產生大量的金屬廢水，加氫還原的適用范圍較窄。相較之下Wolff–Kishner還原反應還原劑為廉價的肼，副產物僅為氮氣和水。具備一定的開發價值。MIT的 Klavs F. Jensen教授課題組開發了一種碳化硅材質的反應器，利用流動化學進行了Wolff–Kishner還原反應。有效的消除了一些隱患。相關成果發表在了化學類期刊《Green Chemistry》上（Green Chem, 2014, 16, 176–180）

Table 1 經典的Wolff–Kishner還原反應

連續流方案

Step 1 反應器的開發

碳化硅作為一種具有優異化學相容性、溫度穩定性和導熱性能的陶瓷材料廣泛應用于生活生產的各個領域。然而在精細化工領域還沒有一種普適性較好的碳化硅材質的反應器。由此Jensen課題組開發出了一種新型的微反應器，該反應器是由兩個具有相同外部尺寸和獨立內部設計的EKasic 碳化硅（3M公司）板堆疊而成，兩塊碳化硅板上均有兩個入口、一個淬滅口及一個出口（fig. 1 a)。板上的流型通道均是通過Nd: YAG掃描激光沖蝕加工而形成（由于激光蝕刻致邊緣擋住激光而使其形成了梯形而非矩形的橫截口（fig. 1 b)）。之后將兩塊板進口、出口、淬滅口精確對準，在惰性氣體保護，1700°C，15 bar均衡壓力的條件下，兩塊板惰性鍵合完全成為一個整體(fig. 1 c)。盡管由于在邊緣施加壓力略低而導致形成縫隙（fig. 1 d），但反應板內部的截面顯示兩塊板已經完美的融為了一體（fig. 1 e）。之后，對該反應器進行了測試，該微反應器在300°C高溫，48 bar壓力的測試條件下沒有發生故障。

en課題組開發的微反應器

Fig. 1 Jensen課題組開發的微反應器

Step 2  反應條件的優化及底物拓展

作者以二苯甲酮作為反應底物對壓力、溫度、停留時間、底物濃度、肼當量、KOH當量和溶劑等反應條件進行了一系列優化（Table. 1）。最終以200 psi的壓力，200°C的反應溫度，5 min的停留時間，0.8 M的底物濃度，1.5個當量的肼，3個當量的KOH，二乙二醇單yi mi為溶劑這一條件為優異的條件。在此條件下，二苯甲烷產率為83%。相比于普通的釜式反應而言，流動化學反應中反應速度加快了100倍，肼的用量由大量過量降至1.5個當量，同時得益于碳化硅材質的穩定性解決了反應器材質適用性的問題。大大的提高了反應的效率和安全性。隨后作者進行了一系列的底物拓展（Table. 2），表明了該項反應技術可以適用于絕大部分類型醛、酮的Wolff–Kishner還原反應。

Table. 1 條件優化

Table. 2 底物適用性研究

實驗討論

1 文中設計的碳化硅微反應器（3M公司，荷蘭Chemtrix）能夠進行一些常規材質（玻璃、不銹鋼等）的反應儀器無法進行的反應，為一些特定（腐蝕性強等）的反應試劑提供了一種可靠的反應容器。同時較釜式反應而言，碳化硅微反應器可以在高溫、高壓條件下較為安全的進行反應。

2 從釜式反應向連續流反應的轉變使得Wolff–Kishner還原反應變得更加便捷，更加高效，更加安全。為該反應的規模化、工業化生產提供了一條嶄新的思路。

參考文獻：Green Chem, 2014, 16, 176–180（文中圖片均來自于該文）

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業的研究和生產的流動化學合成系統，擁有從應用于研發階段的低通量微通道反應器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產階段的高通量微通道反應裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現從研發到生產的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是連續流化學合成技術和連續流動化學合成儀器的供應商，在流動化學領域擁有多項技術，公司擁有應用研究團隊，總部設在荷蘭，應用研發部門Chemtrix R&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持，Chemtrix除了提供流動化學反應系統產品以外，還提供以下服務：

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